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上海生科院在FGF21改善胰岛素抵抗研究中获进展

来源:未知 作者:admin 人气: 发布时间:2019-11-02
摘要:FGF21及其特异性受体Klotho通过抑制mTORC1调节肝脏胰岛素敏感性的分子机制。过量的营养和激素增加mTOR/S6K1复合物的活性,引起IRS-1丝氨酸磷酸化增加及其活性降低,通过负反馈调节抑制胰岛素信

  FGF21及其特异性受体βKlotho通过抑制mTORC1调节肝脏胰岛素敏感性的分子机制。过量的营养和激素增加mTOR/S6K1复合物的活性,引起IRS-1丝氨酸磷酸化增加及其活性降低,通过负反馈调节抑制胰岛素信号通路;而FGF21能够抑制mTORC1和降低IRS-1丝氨酸磷酸化并增加其活性,从而提高

  2型糖尿病是典型的慢性疾病之一,胰岛素抵抗在糖尿病的发生发展过程中起重要作用。开发具有胰岛素高敏感性的靶标药物,是目前提高糖尿病治疗效果的最有效途径之一。曾有研究显示,FGF21是一种主要由肝脏产生和分泌的激素,通过FGF21给药处理或者体内过表达FGF21,能够降低肥胖的啮齿类动物、猴类以及人类罹患高胰岛素血症、胰岛素抵抗和高血糖等疾病风险。目前关于FGF21的研究逐年增多,但有关FGF21在机体内的分子作用机制仍然不太清楚。

  李于组研究人员龚琦等在该实验室前期研究基础上(LiY,etal,Gastroenterology,2014;LiY,etal,JBC,2013),通过深入的体内和体外小鼠实验发现,当敲低FGF21的肝脏特异性受体βKlotho后,FGF21的胰岛素增敏作用和降血糖效应会降低;在小鼠肝脏、原代肝细胞和人的肝脏细胞系中,FGF21能抑制由胰岛素抵抗引起的mTORC1活性的增加,证明FGF21是mTORC1的一个负性调节因子;实验还发现,当过表达mTORC1的下游关键分子S6K1后,FGF21对小鼠肝脏和原代肝脏细胞的胰岛素增敏作用消失,进一步研究表明,FGF21是通过激活肝脏和原代肝细胞中胰岛素信号通路,进而促进糖原合成,基因敲除TSC1会激活mTORC1,从而抑制FGF21对肝原代细胞糖原合成能力的促进作用,由此推测,FGF21可能是通过抑制mTORC1来促进肝糖原的合成。

  该研究揭示了FGF21在改善肝脏胰岛素敏感性和葡萄糖代谢平衡时,直接作用于肝脏,FGF21可能作为mTORC1复合体的抑制因子,通过抑制mTORC1复合体的活性,增加肝脏胰岛素敏感性,促进肝脏糖原储存来增加葡萄糖的利用,从而调节全身葡萄糖代谢的动态平衡。

  该研究为深入了解FGF21在肝脏和肝细胞中作用的分子机制提供了新的理论基础,同时表明,深入探讨FGF21-mTORC1信号通路,将为治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病等代谢性疾病探寻新的药物靶标,开拓新的研究思路。

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